Im Sommer 2010 übernahm Jose Mourinho den Thron von Real Madrid unter dem Namen "Madman". Zu dieser Zeit verließen Real Madrids Kapitän Raúl und Vize-Kapitän Guti die Mannschaft, und Casillas übernahm das Amt des Kapitäns. In der Saison 2010-2011 führte Casillas Real Madrid nach 18 Jahren zum Gewinn der Copa del Rey und brach den Fluch von sechs aufeinanderfolgenden Jahren, in denen er nicht in der Lage war, das Viertelfinale der UEFA Champions League zu erreichen. 2011 wurde Casillas als internationaler Torhüter des Jahres ausgezeichnet und wurde auch in die beste Elf sowohl der FIFA als auch der UEFA aufgenommen.
In der Saison 2011-2012 führte Casillas Real Madrid nach drei Spielzeiten zum erneuten Gewinn des La-Liga-Titels. Es war sein fünfter La-Liga-Titel in seiner Karriere und das erste Mal, dass er eine Mannschaft als Kapitän zum Titelgewinn führte. Bemerkenswerterweise verlor Real Madrid in der ersten Runde des nationalen Derbys in La Liga in dieser Saison zu Hause mit 1:3 gegen Barcelona, und Casillas stellte einen peinlichen Rekord als der Torhüter auf, der die meisten Tore in der Geschichte des nationalen Derbys kassierte. 2012 war jedoch ein erfolgreiches Jahr für Casillas, der Spanien als Kapitän erneut zum Europapokal der Landesmeister führte: Von der EM 2008 über den Länderpokal 2010 bis hin zur EM 2012 schaffte die spanische Mannschaft das Kunststück, dreimal in Folge den Titel bei großen Wettbewerben zu gewinnen.
Bei der Europameisterschaft 2012 hielt Casillas seinen Rekord von 509 Minuten ohne Gegentor und brach damit den Rekord des legendären italienischen Torhüters Zoff, der in der Endrunde der Europameisterschaft am längsten ohne Gegentor blieb. Während der drei aufeinander folgenden Europameisterschaften führte Casillas die spanische Abwehrreihe in der Vorrunde an und gab kein einziges Tor ab. 2012 wurde Casillas aufgrund seiner hervorragenden Leistungen erneut zum besten internationalen Torhüter gewählt und ist damit der erste Torhüter in der Geschichte, der diese Auszeichnung fünf Jahre in Folge erhalten hat. Es ist erwähnenswert, dass im Europapokal-Finale, Casillas und alten Rivalen Buffon wieder einmal ein Torwart-Duell inszeniert, der endgültige Sieger ist Casillas, nach dem Spiel, die beiden schüttelten sich die Hände, Buffon auf Casillas kommentierte: "Um ehrlich zu sein, brauche ich nicht zu viele Worte zu sagen, um zu beschreiben, wie gut er ist, das Ergebnis ist da für alle zu sehen. Er hat alles gewonnen, was er konnte, und ist über so viele Jahre hinweg auf einem hohen Niveau geblieben, was für einen Torhüter wahrscheinlich das Schwierigste ist. Spanien hat so gut wie nie ein Tor kassiert, was vor allem daran liegt, dass sie Casillas haben."
In der Saison 2012-2013 war Casillas mit dem damaligen Trainer von Real Madrid, Jose Mourinho, zerstritten. Am 22. Dezember 2012, bei der 2:3-Auswärtsniederlage von Real Madrid gegen Málaga, wurde Casillas von Mourinho aufgrund von Problemen in der Umkleidekabine und seiner sportlichen Leistung selten auf die Bank gesetzt, was als Beginn einer Reihe von Rivalitätsstreitigkeiten zwischen Casillas und Mourinho gilt. Die Medien berichteten damals über die internen Rivalitäten bei Real Madrid, und einige der Vorgänge in der Umkleidekabine, die Casillas angeblich über seine Freundin Sara an die Presse weitergegeben hatte, beeinträchtigten die Stabilität der Mannschaft erheblich. Ein Reporter von Radio Marca, Mayana, behauptete damals, dass der Torwarttrainer von Real Madrid, Silvino Lolo, die Augen und Ohren sei, die Mourinho den Spielern zur Seite gestellt habe, und dass Silvino Lolo Mourinho sogar berichten würde, was die Spieler gesagt hätten, was dazu führte, dass die Spieler von Real Madrid sich nicht trauten, vor Silvino Lolo den Mund aufzumachen. Mourinho war wütend, als diese Insider-Geschichte ans Licht kam.
In der Ligarunde, bevor Mourinho Casillas fallen ließ, wurde Maiana nach dem Heimspiel von Real Madrid gegen Espanyol von Beamten von Real Madrid in einen Raum geführt, weil Mourinho und Silvino Lolo mit ihm sprechen wollten. Was später in diesem Raum geschah, verriet Maiana dem spanischen Medienunternehmen As: "Als ich den Raum betrat, hat mich Silvino Lolo sofort zurechtgewiesen, meine Ehrlichkeit in Frage gestellt und mich sogar wütend angeschrien, ich solle die Quelle der Informationen preisgeben." Mit anderen Worten: Silvino Lolo wollte wissen, wer der "Maulwurf" in der Umkleidekabine war und wer Maiana Dinge über das Team verriet, die dieser natürlich nicht preisgab. Und ein anderes Medium vertrauliche Zeitung berichtet, dass die Real Madrid Mitarbeiter Mayana in den Raum gebracht, Mourinho brachte auch zwei Sicherheitskräfte in den Raum, nach Mayana in den Raum, Mourinho angedeutet, dass die Sicherheitskräfte, um die Tür sofort zu sperren, zu diesem Zeitpunkt emotionale Ausbrüche von Mourinho schrie Mayana ist ein stinkender Hundescheiße.
Unmittelbar nach dem Auswärtsspiel von Real Madrid gegen Málaga wurde der Stammtorhüter Casillas entlassen. Die Medien waren sehr überrascht von Mourinhos Entscheidung, obwohl Mourinho betonte, dass Casillas wegen schlechter Leistung, so dass der zweite Torhüter Adan begann, aber die Außenwelt nicht mit Mourinhos Aussage zustimmen, weil zu diesem Zeitpunkt Casillas nicht Verletzungen haben, und nicht brauchen, um rotiert werden, sind die beiden sicher, einen Widerspruch zu produzieren. Die spanischen Medien wiesen darauf hin, dass Mourinho Casillas als einen der "Maulwürfe" des Teams identifizierte und deshalb den Kapitän von Real Madrid bestrafte und ihn auf die Bank setzte. Es heißt, dass Mourinho, nachdem er erfahren hatte, dass ein Spieler die internen Vorgänge der Mannschaft an die Medien weitergegeben hatte, bereit war, Casillas zu unterdrücken.
Nach dem Ausbruch des "Maulwurf"-Vorfalls änderten einige Fans von Real Madrid daher ihre Meinung über Casillas und gaben ihm den Spitznamen "topor". Topor ist eine Kombination aus topo und portero, was im Spanischen "Maulwurf" bzw. "Torwart" bedeutet, und "Maulwurf" bedeutet in einigen Ländern auch Spion. Im Spanischen ist "topor" eine Kombination aus "topo" und "portero" und bedeutet "Maulwurf" bzw. "Torwart", und "Maulwurf" bedeutet in einigen Ländern auch "Spion". Auch Casillas war von Mourinhos hartem Durchgreifen betroffen und fiel zwei Monate lang aus, nachdem er sich im Januar 2013 im Copa del Rey-Spiel gegen Valencia eine Verletzung des linken Mittelhandknochens zugezogen hatte, als er versehentlich von Teamkollege Arbeloa verletzt wurde. Bevor das Winterfenster geschlossen wurde, holte Real Madrid Diego Lopez, den "Krakenbruder", als Ersatz für Casillas, der jetzt Stammtorhüter bei Espanyol ist.
Diego Lopez schloss sich Real Madrid nach einer stabilen Leistung, die Casillas nach der Verletzung macht auch schwierig, in die Ausgangsposition zurückkehren, hatte Mourinho auch eine Ausrede, um Casillas aufzugeben, Casillas saß dann auf der Bank bis zum Ende der Saison, und schließlich, Real Madrid in der Saison 2012-2013 ist keine Ernte, die Liga und der Königspokal wurden Vizemeister, die UEFA Champions League im Halbfinale aus dem Spiel ausgeschieden, die Saison der drei Leerzeichen, Manager Mourinho verließ den Verein am Ende der Saison. Obwohl die Entlassung Mourinhos hauptsächlich auf Leistungsgründe zurückzuführen war, konnte die Konfrontation zwischen dem Trainer und dem Manager nicht gelöst werden, was sich auf die Moral der Mannschaft auswirkte, was eine Situation war, die die Führungsspitze von Real Madrid nicht sehen wollte, und der interne Kampf zwischen Mourinho und Casillas endete schließlich mit der Entlassung Mourinhos.
